Carboplatine IA + radiothérapie dans le traitement du GBM récidivant

Titre officiel

Une étude de phase II portant sur la chimioradiothérapie au carboplatine intra-artériel dans le traitement du glioblastome récidivant.

Sommaire:

Le traitement du glioblastome implique une intervention chirurgicale optimale, suivie d’une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie avec le témozolomide. La survie sans progression (SSP) avec ce traitement est de seulement 6,9 mois et les récidives constituent la norme. La raison pour laquelle il existe un nombre limité d’agents chimiothérapeutiques pour le traitement des gliomes malins est liée à la barrière hématoencéphalique (BHE), qui limite la pénétration des médicaments dans le cerveau. La chimiothérapie intra-artérielle permet de contourner ce phénomène. Avec l’administration IA de carboplatine, les chercheurs ont observé des réponses chez 70 % des patients, pour une SSP moyenne de 5 mois. La survie médiane à partir du début de l’étude était de 11 mois, alors que la survie globale était de 23 mois. Comment pouvons-nous améliorer cette situation? En jumelant la radiothérapie et un agent chimiothérapeutique qui est aussi un puissant radiosensibilisateur tel que le carboplatine. Méthodologie de l’étude : Dans cette étude de phase I/II, les patients seront traités lors de récidive; une intervention chirurgicale sera effectuée afin de réduire la tumeur et d’en obtenir un échantillon, suivie par une combinaison d’une seconde radiothérapie et une chimiothérapie par carboplatine IA. Un protocole de titration prudent passant de 1,5 Gy/fraction à 3,5 Gy/fraction permettra aux chercheurs de déterminer la dose optimale de seconde radiothérapie (10 fractions de radiothérapie sur 2 semaines). La toxicité sera évaluée conformément aux critères de toxicité communs de l’INCC. Combiné à la radiothérapie, les patients recevront 2 traitements de carboplatine IA, 400 mg/m2, 4 heures avant la première et la sixième fraction de radiothérapie. Les traitements IA se poursuivront sur une base mensuelle, jusqu’à un total de 12 mois, ou jusqu’à progression. Mesure des résultats : la réponse tumorale sera évaluée en fonction des critères RANO, à l’aide d’une imagerie par résonance magnétique mensuelle. Les chercheurs réaliseront une séquence qui permettra de mesurer le flot sanguin cérébral, le volume sanguin cérébral et la perméabilité des vaisseaux sanguins, tous pertinents à la compréhension du passage des médicaments vers le SNC. Les critères d’évaluation principaux seront la SG et la SSP. Les critères d’évaluation secondaires seront la QDV, la neurocognition et la libération du carboplatine. Accumulation de carboplatine intracellulaire in vitro : Des échantillons de tumeur prélevés lors d’une deuxième chirurgie seront analysés par SM-PCI pour en mesurer la concentration de Pt intracellulaire. La quantité de Pt liée à l’ADN sera mesurée. Le niveau d’apoptose sera déterminé pour chacun des échantillons. La compilation de ces données permettra d’établir une corrélation entre la réponse clinique et radiologique sur la QDV, la NC (MoCA) et aux substituts d’administration pour la perfusion d’IA et la pénétration intracellulaire du carboplatine.

Description de l'essai

Critère d’évaluation principal :

  • Réponse à l’IRM selon les critères RANO

Critères d’évaluation secondaires :

  • Incidence de déclin neurocognitif relié au traitement.
  • Qualité de vie (QDV) en fonction du questionnaire SNAS (Sherbrooke neuro assessment scale for quality of life). Échelle variant de 30 à 120; le score le plus faible indique une meilleure qualité de vie.
  • Accumulation de carboplatine intracellulaire in vitro.

Une étude de phase II sur l’utilisation de chimioradiothérapie au carboplatine intra-artériel dans le traitement du glioblastome (GBM) récidivant. CONTEXTE :

  • Le traitement classique du GBM implique un traitement de première ligne au cours duquel le patient subit une intervention chirurgicale suivie par une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie au témozolomide1. Malheureusement, ce protocole n’améliore la survie du patient que de façon modeste, avec une survie sans progression (SSP) de 6 mois, et une survie globale de 14 mois. Le glioblastome demeure une maladie incurable caractérisée par les récidives et une progression de la maladie. Il n’existe pas de traitement de deuxième ligne établi pour le GBM récidivant, et le plus utilisé (la chimiothérapie à BCNU) résulte en une SSP de seulement 2 mois. Comme l’ont démontré les chercheurs, le traitement peut être considérablement amélioré en contournant la limitation des agents chimiothérapeutiques à franchir la barrière hématoencéphalique (BHE) et à pénétrer dans le système nerveux central (SNC). Les chercheurs ont concentré leurs recherches sur 3 aspects essentiels du traitement du GBM : 1) les modes de libérations de rechange pour contourner la BHE; 2) l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour déterminer l’approvisionnement sanguin de la tumeur et prédire la libération de médicament dans la tumeur; 3) la synergie entre la radiothérapie et les médicaments à base de platine afin d’améliorer le traitement des tumeurs cérébrales. Il s’agit de la première étude jamais réalisée pour tenter de faire un lien entre ces 3 aspects dans un seul et même projet. Modes de libération alternatifs pour contourner la BHE. Bien que différentes approches aient été mises à l’essai par le laboratoire du chercheur afin de contourner la BHE, celle qui s’applique le mieux en clinique est l’infusion intra-artérielle de chimiothérapie. Elle permet de contourner la BHE grâce à l’effet de premier passage, résultant en une augmentation locale de la concentration plasmatique maximale des AC par un facteur de 5, maximisant l’exposition du SNC au médicament. Elle diminue également la distribution d’AC, réduisant ainsi la toxicité et les effets indésirables. Au cours des 15 dernières années, le chercheur principal a traité plus de 720 patients à l’aide de cette approche IA, parmi lesquels 422 souffraient d’un glioblastome. Cela représente la plus vaste étude du genre. Basé sur cette solide expérience, les chercheurs ont démontré de manière convaincante que cette procédure est sécuritaire et bien tolérée. Avec l’utilisation du carboplatine IA pour la récidive de GBM, une réponse chez 70 % des patients, et une survie globale de 22 mois + une augmentation de la SSP de 5 mois ont été observées. Cela représente une impressionnante augmentation de la survie de 9 mois. Il est temps d’améliorer ces résultats dans l’espoir de guérir un jour ce cancer difficile à traiter; d’où les 2 mesures supplémentaires dont il sera question ensuite. La caractérisation par IRM. L’IRM est utilisée systématiquement pour surveiller la réponse du GBM au traitement. Elle peut aussi nous aider à orienter le traitement et en prédire la réponse. En effet, les chercheurs ont développé récemment une nouvelle une séquence d’IRM qui permet de mesurer simultanément le flot sanguin cérébral, le volume sanguin cérébral et la perméabilité des vaisseaux sanguins, tous pertinents pour prédire le passage des médicaments vers les tumeurs du SNC. Cette séquence a été mise à l’essai et répond à des critères de qualité stricts. Elle aidera à déterminer l’artère dans laquelle la chimiothérapie IA sera administrée, ainsi qu’à prédire la libération de CA et possiblement la réponse tumorale. La synergie entre la radiothérapie et les médicaments à base de platine. La radiothérapie est la monothérapie la plus efficace pour le GBM, mais elle ne contrôle la maladie que de façon transitoire. Une façon d’améliorer le traitement consiste en l’association de la radiothérapie avec un puissant radiosensibilisateur. Le carboplatine (Ca), un médicament à base de platine (Pt), convient parfaitement à cet usage. Notre groupe a démontré que l’ajout de Ca au rayonnement ionisant produit considérablement plus de cassures dans les brins d’ADN. Dans de nombreuses lignées cellulaires, la combinaison de radiothérapie et de Ca a montré une augmentation de la mort cellulaire. Chez la souris, les chercheurs ont observé un effet antitumoral maximal avec l’administration de Pt-Ca 4 h ou 48 h avant la radiothérapie. Ce moment correspond aux niveaux les plus élevés de Pt liés à l’ADN. L’administration concomitante de Pt-Ca et de radiothérapie représente une modalité de traitement commune à plusieurs types de cancers. Malheureusement, puisque cette classe de médicament ne franchit pas facilement la BHE lorsqu’administrée par les voies iv usuelles, elle n’est pas utilisée pour traiter le GBM. Après des années de collaboration interdisciplinaire, les chercheurs ont démontré les facteurs clés suivants avec notre modèle préclinique F98-Fischer : 1- l’utilisation de la voie IA a augmenté l’accumulation de Ca dans les noyaux des cellules tumorales par un facteur de 20 comparativement à la voie iv. 2- Alors que 5 différents composés de platine ont été mis à l’essai et administré au SNC par différentes voies, la radiothérapie, le carboplatine IA + la radiothérapie était de loin la meilleure option thérapeutique en termes de SG. OBJECTIF

  • Mener une étude clinique de phase I/II dans laquelle : (1) les patients avec un GBM récidivant seront traités avec une nouvelle chimioradiothérapie IA avec le Ca. (2) la nouvelle séquence d’IRM sera utilisée pour optimiser le positionnement du cathéter par rapport à la vascularisation individuelle de la tumeur. De plus, les chercheurs évalueront si la séquence peut permettre de prédire la libération du Ca vers SNC, la réponse tumorale et la survie des patients. (3) En utilisant un échantillon de tumeur de chaque patient, procéder à une analyse in vitro des niveaux d’expression des pompes à efflux, des niveaux de liaison Ca-ADN, et l’étude de la radiation in vitro entraînant la mort cellulaire pour prédire la réponse tumorale in vivo. Avec ce projet structurant et translationnel, le but ultime des chercheurs est de personnaliser le traitement du GBM pour chaque patient, en fonction de l’IRM et des données biologiques in vitro. HYPOTHÈSES

  • (1) Le Ca IA montrera une forte synergie avec la radiothérapie et agira comme un puissant radiosensibilisateur. (2) L’analyse des données d’IRM sur le flux et le volume sanguins, ainsi que la perméabilité des vaisseaux prédira le niveau de libération de Ca dans la tumeur et le niveau d’hypoxie affectant l’efficacité de la radiothérapie. Par conséquent, cela permettra de prédire la réponse au traitement. Cela aidera également à optimiser le positionnement du cathéter dans l’arbre vasculaire cérébral. (3) La mise à l’essai de la pénétration intracellulaire in vitro du carboplatine et de la radiothérapie, de même que l’expression des pompes à efflux, prédiront l’efficacité du traitement et la corrélation du temps de liaison du Ca à l’ADN avec l’entrée du flux dans la cellule. La compilation de ces données permettra d’établir une corrélation entre la réponse clinique et radiologique à la qualité de vie (QDV), et à la substitution du mode de libération pour la perfusion d’IA et la pénétration intracellulaire du carboplatine. MÉTHODOLOGIE DE L’ÉTUDE : Carboplatine IA et radiothérapie

  • Les patients souffrant de GBM en progression après la première ligne de traitement seront éligibles. Dans cette étude de phase I/II, les patients seront traités lors de récidive; une intervention chirurgicale sera effectuée afin de réduire la tumeur et d’en obtenir un échantillon, suivie par une combinaison de radiothérapie et de Ca IA. Un protocole de titration de la dose en tenant compte de la dose cumulative biologiquement efficace et la dose totale normalisée sera utilisé pour déterminer la dose optimale pour la seconde radiothérapie en matière de toxicité acceptable et d’efficacité. Nous utiliserons 10 fractions de radiations sur une période de 2 semaines. Cela permettra aux patients de bénéficier des effets protecteurs du fractionnement (réparation normale des tissus), tout en tolérable sur le plan de la QDV. Le protocole de titration passant de 1,5 Gy/fraction à 3,5 Gy/fraction nous permettra de contrôler la neurotoxicité. Une période d’observation de 12 semaines est prévue entre chaque augmentation afin de détecter toute toxicité indésirable. Le grade des toxicités sera établi selon les critères de toxicité communs du National Cancer institute (NCI) et les grades III et IV seront considérés comme étant significatifs. Advenant la survenue d’une telle toxicité, le patient sera retiré de l’étude. De plus, 3 épisodes de toxicité de grade III ou IV conduiront à l’interruption du protocole de titration. La dose antérieure de radiothérapie sera alors considérée comme le niveau sécuritaire établi, et 10 patients supplémentaires seront assignés à ce niveau. Combiné à la radiothérapie, les patients recevront 2 traitements de carboplatine IA12 (400 mg/m2), 4 heures avant la première et la sixième fraction de radiothérapie (sur un total de 10). Les traitements IA se poursuivront sur une base mensuelle, comme unique modalité de traitement à des fins de consolidation, jusqu’à un total de 12 mois, ou jusqu’à progression.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov

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Ressources

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